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神经干细胞

神经干细胞 - 细胞应用

细胞因子与神经干细胞的增殖、分化密切相关。不同的细胞因子在神经干细胞的诱导分化中起重要作用,但尚没有一种细胞因子能在体外将神经干细胞全部诱导分化为所需的功能神经细胞,参与神经干细胞诱导分化的细胞因子有白细胞介素类,如IL-1、IL-7、IL-9及IL-11等。神经营养因子对神经干细胞分化到终末细胞的整个过程均有影响,如果将培养的神经干细胞置于脑源性神经营养因子作用下,大量的神经干细胞可以表现出分化神经元的特性。生长因子类,如上皮生长因子、神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子等也影响神经干细胞的分化。神经干细胞对不同种类、不同浓度的因子,以及多种因子联合应用作用各不相同,在神经干细胞发育分化的不同阶段,相同因子的作用也不同。如在表皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子存在的条件下,胚胎神经干细胞主要向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化,而出生后及成年的脑神经干细胞,则无论是否有上皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子,都主要分化为星形胶质细胞。这些研究提示,上皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子对神经干细胞向功能细胞的诱导分化是复杂的。

信号转导在神经干细胞分化中十分重要。作为一种信号传导途径,Notch信号传导系统尚未完全阐明。认为Notch受体是一种整合型膜蛋白,是一个保守的细胞表面受体,它通过与周围配体接触而被激活,其信号传导途径开始于Notch受体与配体结合后其胞浆区从细胞膜上脱落,并向细胞核转移,将信号传递给下游信号分子。该途径的信号传递主要是通过蛋白质相互作用,引起转录调节因子的改变或将转录调节因子结合到靶基因上,实现对特定基因转录的调控。当激活Notch途径时,干细胞进行增殖,当抑制Notch活性时,干细胞进入分化程序。这些研究结果表明找到调节Notch信号途径的方式,就可能通过改变Notch信号来精确调控神经干细胞向神经功能细胞分化的过程和比例。此外,Janus激酶信号转导递质与转录激活剂(JAK-STAT)信号传导系统也参与干细胞的调控。

神经干细胞的应用:神经干细胞在神经发育和修复受损神经组织中发挥重要作用。神经干细胞移植是修复和代替受损脑组织的有效方法,能重建部分环路和功能。此外神经干细胞可作为基因载体,用于颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗,利用神经干细胞作为基因治疗载体,弥补了病毒载体的一些不足。Wagner等将神经干细胞移植到帕金森病模型的鼠脑,神经干细胞在其脑组织中迁移并修复损毁的脑组织,且震颤症状明显减轻,可能是神经干细胞分化成为多巴胺能神经元起到治疗作用。Piccini等从流产胎儿脑中分离的神经组织细胞,移植入患者的脑中治疗帕金森病,结果有一半以上的患者症状得到明显改善,而且效果持续存在。多发性硬化是发病率较高的神经系统疾病,在其啮齿类动物模型中发现产生髓鞘的少突胶质细胞被破坏或失去功能,将神经干细胞直接移植到鼠脑中,移植的细胞在脑中发生了大范围的迁移,在分化成的少突胶质细胞中,约40%的细胞形成了髓鞘,其特性非常接近正常状态,一些接受移植的动物其典型的症状也得到了明显的改善。脑胶质瘤是医学治疗的难点之一,手术切除肿瘤困难,且容易复发,放疗和化疗对肿瘤有一定的作用。由于神经干细胞具有迁移的功能,利用这种特性可以向脑部释放药物。对鼠神经干细胞进行转基因处理,使之分泌IL-4,这种物质能够激活免疫系统,对肿瘤细胞发生抗瘤攻击,患有脑胶质瘤的实验鼠接受这种细胞注射之后,寿命比未治疗的实验鼠大大延长,核磁共振成像表明,实验鼠脑部的大块肿瘤有缩小的迹象,有趣的是,即使注射的神经干细胞不分泌IL-4,实验鼠的寿命也会延长。Ling等认为这是由于神经干细胞还能分泌一种能够减缓肿瘤细胞分裂的未知物质的缘故。此外,神经干细胞对于判断药效及药物毒性等也有一定实用价值,如可以利用神经干细胞培养技术观察某些天然化合物和合成化合物的神经活性,为发展小分子治疗药物提供理论基础。

神经干细胞应用中存在的问题:建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠,而鼠与人之间存在着明显的种属差异;神经干细胞的来源不足;部分移植的神经干细胞发展成脑瘤;神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节;利用胚胎干细胞代替神经干细胞存在着社会学及伦理学方面的问题等。(神经干细胞系的建立可以无限地提供神经元和胶质细胞,解决了胎脑移植数量不足的问题,同时避免了伦理学方面的争论,为损伤后进行代替治疗提供了充足的种子细胞)。

神经干细胞的来源、分离、培养及鉴定还有许多工作要做,神经干细胞诱导、分化及迁移机制有待进一步研究。通过细胞培养技术及基因组的研究,如DNA微列阵技术,进一步明确成体神经干细胞的确切位置,可以设计药物特异性地激活这些细胞。进一步认识神经干细胞的本质和控制分化基因,通过调控靶基因,可以从神经干细胞诱导产生特定的分化细胞来满足各种需要。横向分化的发现对神经干细胞的研究和应用具有重要意义,人们可望从自体中分离诱导出神经干细胞,有可能解决神经干细胞的来源问题,神经干细胞的应用将有广阔的前景。